Ce projet, coordonné par Eric HOSY, chercheur au sein du Neurocampus, en synergies avec l’association OverCômeSynGAP1, vise à mieux comprendre les bases fondamentales de la pathologie causée par des variants (ou mutations) dans le gène SynGAP1 puis à tester de nouvelles thérapies médicamenteuses.
Les variants pathogènes de SynGAP1 entraine une maladie neuro-développementale modèle, entraînant un retard mental, des troubles autistiques et des épilepsies. SynGAP1 est une protéine clé dans la structuration et la fonction de la synapse. Les mutations de SynGAP1 sont responsables d’une maturation précoce du réseau neuronal, lui enlevant une partie de sa plasticité, responsable en temps normal, des apprentissages. La prise en charge des patients SynGAP1 est lourde pour les familles et le système de santé. Cependant, pour des mutations SynGAP1 équivalentes, les symptômes des patients sont variables, du fait de la présence de gènes modificateurs qui tendent à améliorer ou au contraire à aggraver les symptômes. L’identification puis la compréhension du rôle moléculaire de ces mécanismes modificateurs secondaires ouvrent la porte à de nouveaux essais thérapeutiques visant à atténuer certains traits pathologiques sévères et handicapants.
Le projet vise à renforcer les travaux translationnels entre les laboratoires de recherche, la recherche clinique (recueil et organisation des données génétiques et physiologiques) et les patients. Il consiste à recruter l’ensemble des patients français porteurs de variants pathogènes dans le gène SynGAP1 afin de combiner un registre de phénotypage profond et de génotype et de déterminer quels gènes modificateurs secondaires peuvent servir de facteurs aggravants ou améliorants. Il s’agira ensuite d’appliquer différentes techniques pour déterminer l’effet de ces facteurs secondaires sur le fonctionnement, la maturation et la plasticité neuronale et , enfin, de chercher des cibles thérapeutiques déjà identifiées voire sur le marché (repositionnement de molécules) pour contrecarrer l’effet délétère de ces gènes secondaires.